Αρχαία πόλη στην Κιλικία της Μικράς Ασίας, που βρίσκεται στο μυχό του Ισσικού κόλπου, από όπου πήρε και τ΄ όνομά της. Ο Ξενοφών, ο οποίος πρώτος από τους αρχαίους Έλληνες συγγραφείς μνημονεύει την Ισσό, την αποκαλεί «πόλη μεγάλη και ευδαίμονα». Η Ισσός είναι ιδιαίτερα ονομαστή κατά τους αρχαίους χρόνους για τις δυο σπουδαίες μάχες που έγιναν εκεί, τη μάχη ανάμεσα στο Μέγα Αλέξανδρο και στο βασιλιά της Περσίας Δαρείο τον Κοδομανό, (333 π.Χ) και τη μάχη ανάμεσα στο Σεπτίμιο Σεβήρο και στον Πεσκένιο Νίγρο (194 μ.Χ.).
Στο τέλος του Μεσαίωνα η Ισσός υπήρξε το σημαντικότερο λιμάνι της Μ. Ασίας, εξυπηρετώντας το διαμετακομιστικό εμπόριο της Άνω Ασίας και της Ινδίας. Τη μαρτυρία του Ξενοφώντα για την ευδαιμονία της Ισσού επικυρώνουν τα νομίσματα που διασώθηκαν.
Η μάχη.
Ο Μέγας Αλέξανδρος, μετά τη μάχη στο Γρανικό διασχίζοντας τη Μ. Ασία έφτασε στη Συρία περνώντας από την Ισσό. Μόλις όμως πληροφορήθηκε, ότι ο Δαρείος επικεφαλής 600.000 αντρών ερχόταν εναντίον του, γύρισε μαζί με το στρατό του στην Κιλικία. Ο Δαρείος είχε στρατοπεδεύσει κοντά στον ποταμό Πίναρο και περίμενε εκεί τον Αλέξανδρο. Οι δυνάμεις του Μακεδόνα στρατηλάτη που έφταναν τις 50.000 άνδρες, παρατάχθηκαν με μέτωπο προς τη θάλασσα. Ο Δαρείος όμως έκανε το λάθος να παρατάξει το στρατό του σε στενό χώρο, εκμηδενίζοντας έτσι την υπεροχή των αντρών του. Πρώτη στρατιωτική ενέργεια ήταν η διαβίβαση 30.000 ιππέων και 20.000 ψιλών από το Δαρείο στην αριστερή όχθη του ποταμού, στην οποία βρισκόταν ο Αλέξανδρος. Μετά όμως από λίγο έστειλε ένα τμήμα του στρατού του στη δεξιά όχθη του ποταμού, ενώ το μεγαλύτερο τμήμα του, παρέμεινε στην αρχική θέση αχρησιμοποίητο. Η μάχη φαίνεται ότι άρχισε κάποιο δειλινό του Οκτωβρίου ή του Νοεμβρίου το 333 π.Χ. Ο Αλέξανδρος, που συμπολεμούσε με το στρατό του, επιτέθηκε ορμητικά εναντίον της αριστερής πτέρυγας του εχθρού, την οποία, μετά από μικρή αντίσταση, έτρεψε σε φυγή. Ο Δαρείος που τρομοκρατήθηκε, έφυγε έφιππος στη Συρία με 4.000 ακολούθους του. Οι άλλες πτέρυγες του στρατού του, μόλις πληροφορήθηκαν τη φυγή του Δαρείου, τράπηκαν και αυτές σε φυγή και μόνο οι Έλληνες μισθοφόροι αντιστάθηκαν επίμονα, ώσπου έχασαν το στρατηγό τους. Αναφέρεται ότι στη μάχη αυτή σκοτώθηκαν περίπου 100.000 Πέρσες και 300 μόνο Έλληνες, πληγώθηκε μάλιστα ο ίδιος ο Αλέξανδρος στο μηρό. Η μάχη της Ισσού, όχι μόνο άνοιξε το δρόμο για την προέλαση των Ελλήνων στα βάθη του Περσικού κράτους, αλλά και απόδειξε την αξία, τη σωφροσύνη, τη σύνεση και την εγκράτεια του Αλέξανδρου. Η μητέρα η σύζυγος, και τα τέκνα του Δαρείου αιχμαλωτίστηκαν αλλά ο Αλέξανδρος τους περιποιήθηκε με βασιλικές τιμές ως το τέλος. Ο ίδιος ο Δαρείος λέγεται ότι είπε ότι επιθυμούσε να νικήσει τον Αλέξανδρο, μόνο και μόνο για να μπορέσει να του εκδηλώσει την ευγνωμοσύνη του, για την συμπεριφορά που έδειξε στην οικογένειά του.
Ο Αλέξανδρος έθαψε με μεγαλοπρέπεια τους Έλληνες που έπεσαν στη μάχη της I. και με ευπρέπεια τους Πέρσες σκοτωμένους και αντάμειψε τους στρατηγούς και συντρόφους του που αγωνίστηκαν ηρωικά.